Tan sólo han pasado 60 años desde que se describieron y caracterizaron las estructuras químicas del tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). En comparación con otros psicoactivos, la caracterización de los principios activos del cannabis es muy reciente. En el artículo de este mes analizaremos las causas de esta anomalía histórica y reflexionaremos sobre algunos aspectos de la investigación científica sobre los cannabinoides
En nuestra sociedad muchos conceptos e ideas relacionadas con las ciencias sanitarias, la química y la farmacología forman parte de nuestra vida cotidiana. Un gesto tan sencillo como mirar en un supermercado la composición de un alimento, con su valor calórico, sus aditivos, conservantes y colorantes encierra una gran cantidad de conocimiento científico del que la generación de nuestros abuelos carecía. No se trata sólo de que el nivel de divulgación y conocimiento científico sea mayor ahora que hace unas décadas, sino de que muchos de estos conceptos no se conocían a principios del siglo pasado.
El desarrollo de la química como ciencia se produjo sobre todo a lo largo del S. XIX y permitió avances espectaculares. Las propiedades curativas de algunas plantas han sido conocidas por todas las tradiciones culturales de la historia y han sido transmitidas de generación en generación. Pero fue el impulso de las ciencias químicas el que ha permitido el desarrollo de la farmacología como disciplina. En primer lugar se hizo posible aislar y definir los principios activos terapéuticos que se encontraban presentes en las plantas. En muchos casos fue posible sintetizar estas moléculas, lo que permitía poder producirlas a gran escala y de forma independiente a su presencia en el Reino Vegetal. La disponibilidad de algunos medicamentos ya no dependía de la estación del año o de las condiciones climáticas y sería posible obtener principios activos a concentraciones determinadas. En otros, además, pequeñas modificaciones en las estructuras moleculares conseguían mejores efectos biológicos.
Hasta mediados del siglo XIX se consideraba que los compuestos químicos orgánicos, aquellos relacionados con la vida, podían ser únicamente sintetizados por organismos vivos. El mito se rompió en 1832 cuando Friëdrich Wöhler consiguió sintetizar urea, un compuesto presente en la orina de los animales, a partir de dos elementos inorgánicos: cianato de potasio y sulfato de amonio. La urea que se obtiene a partir de esta reacción química tiene exactamente las mismas propiedades que la que produce los riñones de los vertebrados. No hay una urea natural frente a la urea sintética. De la misma forma, el ácido salicílico, la digital o los glucósidos cardiotónicos que se obtienen de las plantas son exactamente los mismos que se obtienen a través de síntesis química. Y lo mismo sucede con el THC y el CBD: sus propiedades son idénticas independientemente de si proceden de una planta o han sido creados en laboratorio.
Algunas personas piensan que los principios activos que se extraen de las plantas son mejores o distintos de los que se obtienen por síntesis química, utilizando argumentos como que son “más naturales” o incluso haciendo a veces referencia a conceptos como “el alma o el espíritu de las plantas”. Los fundamentos para estas creencias son los mismos que los de la transformación del pan y el vino en el cuerpo y sangre de Cristo. Por supuesto, cada uno es libre de tener las creencias que le vengan en gana y tampoco pretendemos decir que el conocimiento científico sea el único válido. Pero lo que no es correcto es pretender hacer pasar por ciencia lo que es una cuestión de fe y desde un punto de vista científico no existen diferencias entre un producto sintetizado por una planta y el mismo creado en un tubo de ensayo
Pero volvamos al tema que nos ocupa. Como decíamos, a lo largo del S. XIX se produjo la síntesis e identificación de la mayoría de los medicamentos que el hombre había estado utilizando desde el principio de la historia y que en su mayoría provenían del Reino Vegetal. En aquel momento todavía no se habían producido las restricciones legales al uso de determinados psicofármacos que caracterizaron al S. XX. Y lo que hoy llamamos “drogas” también fue un objeto de estudio y desarrollo para la naciente industria químico-farmacéutica.
El opio había sido empleado por sumerios, indios, griegos, árabes e indoeuropeos durante milenios, y su principio activo fundamental, la morfina, fue aislada en 1807 por un joven farmacéutico alemán llamado Friedrich Wilhelm Adam Serturner. En el caso de la morfina, no se patentó un proceso de síntesis inorgánico hasta 1952, cuando el doctor Marshall Gates describió su síntesis partiendo del alquitrán de carbón. Este proceso nunca ha llegado a generalizarse por motivos de tipo económico (la producción a partir de la amapola es mucho más barata y sencilla). Insistimos en que la morfina obtenida por esta vía es indistinguible desde cualquier punto de vista de la que procede de la amapola, aunque en este caso son los motivos de tipo económico los que han limitado este tipo de producción y la obtención a partir de la amapola sigue siendo mucho más rentable y barata. Pero a partir del conocimiento de la estructura molecular de la morfina se fueron probando compuestos con muy pequeñas modificaciones. EL tratamiento de la morfina con anhídrido acético dio lugar a una de ellas, la diacetilmorfina, fue patentada y comercializada por Bayer entre 1897 y 1913 con el nombre de heroína. Entre aquellos años se comercializaron una gran cantidad de medicamentos que contenían este principio activo en forma de jarabes para la tos, tónicos reconstituyentes y otros preparados farmacéuticos.
La historia se repite en muchos de los psicoactivos que proceden de plantas y que eran conocidos en aquel momento: la cocaína también fue extraída e identificada en la hoja de coca a mediados del S. XIX y treinta años después la compañía Parke-Davies la comercializaba como fármaco con ventas millonarias. Las historias detrás de la síntesis de la cafeína, la mescalina o la nicotina tienen sus peculiaridades pero siguen el esquema que ya hemos descrito.
Por eso llama la atención que los principios activos del cannabis no fueran caracterizados hasta la década de los 60 del siglo pasado. La estructura del cannabidiol fue descrita en 1962 (1) en una revista científica no muy importante y la del THC en 1963, esta vez en una publicación de primera línea (2). Así, el conocimiento científico sobre el cannabis lleva muchas décadas de retraso en comparación con otras drogas clásicas derivadas de vegetales.
Los motivos para este retraso tienen que ver con varios factores. En primer lugar existen causas de tipo técnico que hicieron que este descubrimiento se demorara en el tiempo. Los principios activos fundamentales en la planta del opio o de la coca son únicos (morfina y cocaína) mientras que en el caso del cannabis existen decenas de cannabinoides distintos además de otros muchos compuestos con efectos biológicos comprobados. El aislamiento es mucho más complicado en el caso del cannabis y las características de las moléculas hacen que el trabajo sea complejo y tedioso. Además, es necesario trabajar con extractos crudos de la planta en los que se pueden encontrar muchos componentes mezclados y la replicación de los resultados es dificultosa. Por otra parte, los cannabinoides se expresan de forma diferenciada en distintas variedades de cannabis y existen plantas con muy altas concentraciones de THC mientras que en otras se puede detectar en poca cantidad. Así, la tarea resulta particularmente complicada.
A este factor hay que añadir las complicaciones por tratarse de una droga ilegal. En muchos de los casos que hemos visto previamente la industria farmacéutica se puso detrás de la investigación o por lo menos supo sacar partido de ésta. En el caso del cannabis las primeras Leyes Federales en EE.UU. que dificultaban su consumo datan del primer tercio del S.XX. La investigación científica con esta sustancia fue haciéndose progresivamente cada vez más complicada, los permisos eran difíciles de obtener, las instalaciones debían cumplir una serie de criterios muy estrictos e incluso en ámbitos académicos o universitarios la falta de interés sobre el asunto era la norma. Ni siquiera las farmacéuticas prestaban demasiada atención a una planta sobre la cual las autoridades sanitarias habían sentenciado que carecía de toda capacidad terapéutica y cuyo uso supone, supuestamente, un grave riesgo para la salud.
El oscurantismo derivado de la prohibición ha supuesto un obstáculo para la investigación científica sobre el cannabis, retrasando durante décadas el desarrollo de aplicaciones prácticas y útiles en medicina que faciliten la vida de las personas. Volviendo al ejemplo del opio y la morfina, durante los últimos cien años se ha podido caracterizar el sistema por el que funcionan, los tipos de receptores que existen y sus funciones… Así, la comprensión del sistema opioide endógeno ha hecho posible que a lo largo del siglo XX se hayan sintetizado decenas de fármacos distintos (fentanilo, buprenorfina, oxicodona, dihidrocodeína, dextrometorfano, loperamida…) que producen efectos sobre éste. Esto ha supuesto avances muy significativos en patologías como el alivio del dolor grave, en el que en el momento actual existen opciones muy diversas en cuanto a forma de administración, potencia, selectividad del efecto… Los fármacos opioides tienen otras múltiples aplicaciones, desde el tratamiento de la diarrea hasta la patología adictiva.
Ninguno de estos avances estaría disponibles hoy en día si la morfina hubiera sido descubierta en 1960 en lugar de en 1807. El descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno tuvo que esperar hasta la década de los 90 del siglo pasado y en este momento la farmacología de los cannabinoides empieza a dar sus primeros tímidos pasos. De no ser por la prohibición es probable que en este momento tuviéramos disponibles tratamientos eficaces para muchas enfermedades neurológicas e incluso para ciertos tipos de cáncer.
En la investigación sobre el cannabis de los últimos 50 años existe un nombre propio que merece ser destacado: se trata de Raphael Mechoulan, profesor de Química Medicinal de la Universidad Hebrea de Jerusalén. A él debemos la descripción y el aislado de los dos principales cannabinoides de la planta (THC y CBD) así como la caracterización de la anandamida. Su equipo es el responsable de los principales descubrimientos sobre cannabinoides en todo el mundo. Dedicaremos el próximo número a analizar, desde un punto de vista histórico, estos descubrimientos así como sus repercusiones en el conocimiento científico.
- Mechoulam R., Shvo Y. The structure of cannabidiol. Tetrahedron 1963; 19: 2073–8.
- Gaoni Y., Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesisof anactiveconstituentof hashish.JAmChemSoc 1964; 86: 1646–7
Pies de foto
1.- La detección de compuestos es una de las ramas de la Química
2.- Un diamante sintético es químicamente idéntico a uno natural
3.- La morfina fue aislada en 1807 y ha permitido avances médicos
4.- Para identificar un compuesto vegetal hay que obtener una extracción
5.- La estructura química del THC fue obtenida en 1964
6.- El Profesor Mechoulam es uno de los principales investigadores en este campo
7.- La farmacología de los cannabinoides se encuentra en sus primeros pasos
DESTACADOS
A partir de 1820 se empiezan a describir los principios activos de muchas plantas
Los cannabinoides no fueron identificados hasta 1960
El THC obtenido en laboratorio es exactamente el mismo que el extraído en la planta
La prohibición tiene mucho que ver en el retraso en la identificación de los cannabinoides
La farmacología de los cannabinoides empieza a dar sus primeros tímidos pasos
Fernando Caudevilla (DoctorX)
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