En el número anterior repasamos la influencia que tuvo el desarrollo de la química en la determinación de los principios activos presentes en las plantas y cómo este hecho ha facilitado muchos avances en medicina. Nos centraremos en este número en el descubrimiento de los cannabinoides desde una perspectiva histórica y científica.

El desarrollo de la química a lo largo del S. XIX permitió poder identificar los principios activos que se encuentran en determinadas plantas y que son responsables de efectos biológicos o terapéuticos. En pocos años se describieron las estructuras de compuestos como la morfina, la cocaína o la cafeína lo que facilitó la investigación y el desarrollo científico. El estudio de los derivados de la morfina ha revolucionado el tratamiento del dolor grave en la actualidad. El uso médico de la cocaína permitió el desarrollo de la cirugía ocular y partiendo del modelo del alcaloide de la hoja de la coca fue posible obtener derivados más potentes y de mayor duración que tuvieran aplicaciones terapéuticas.

Como señalábamos también en el número anterior, las dificultades técnicas retrasaron el aislamiento de los principios activos del cannabis y para cuando esto fue técnicamente posible las sombras de la Prohibición hicieron lo imposible para dificultar la investigación sobre una planta que se consideraba sin interés terapéutico. Así, hubo que esperar hasta la década de los 60 del siglo pasado para que alguien se interesara lo suficiente por esta cuestión, y en una combinación de habilidad científica y buena suerte arrojara algo de luz sobre el asunto.

Raphael Mechoulam es la referencia mundial en investigación en cannabinoides
Raphael Mechoulam es la referencia mundial en investigación en cannabinoides

Fue el profesor Raphael Mechoulam a quien el destino encargó esta tarea. Hijo de un médico judío y de origen búlgaro, sufrió en su infancia las leyes antisemitas en la Europa de la Segunda Guerra Mundial y se educó bajo el régimen comunista hasta que emigró a Israel en 1949. Su formación académica tuvo lugar en el ejército, trabajando en distintos proyectos que tenían que ver por un lado con la química y por otro con sus aplicaciones en el campo sanitario, como el desarrollo de insecticidas o la estructura de los esteroides anabolizantes.

A finales de los 50 se propuso investigar sobre los principios activos que eran responsables de los efectos del cannabis. Tras revisar multitud de textos rusos, franceses y alemanes de los siglos XVIII y XIX se dio cuenta de que, hasta entonces, nadie se había preocupado por investigar cuales eran las moléculas responsables de los efectos psicoactivos del cannabis. Los métodos disponibles durante el S. XIX y principios del S. XX hacían muy complicado separar e identificar la gran cantidad de compuestos diferentes que se encontraban presentes en la planta del cáñamo. A Mechoulan se le ocurrió intentarlo con un modelo primitivo de espectrómetro que utilizaba la técnica de resonancia magnética nuclear y que acababa de adquirir el departamento de física de su universidad.

El proceso inicial a través del cual Mechoulan obtuvo la muestra para realizar sus experimentos contiene algunas anécdotas curiosas que él mismo ha relatado en distintas entrevistas. El profesor Mechoulan no conocía los protocolos que regulan en Israel el acceso a sustancias fiscalizadas para investigación científica y se dirigió directamente a la policía israelí. Pero las personas que lo atendieron también los desconocían y tras comprobar que era un científico y verificar el objeto de la investigación, los oficiales de policía fueron a un almacén y proporcionaron a Mechoulan cinco kilos del mejor hachís libanés procedentes de un decomiso policial. Éste los transportó tranquilamente en una mochila y dentro de un autobús hasta su centro de investigación. No tardó en darse cuenta de que había violado unas cuantas leyes y que su ingenuidad podría haberle acarreado graves problemas si las cosas hubieran salido mal. Afortunadamente todo se saldó con una amonestación y se solucionó arreglando los papeles y haciendo unos cuantos trámites.

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Mechoulam siempre ha destacado que su relación con las autoridades sanitarias de Israel ha sido excelente y que desde entonces nunca ha tenido especiales problemas para abastecerse de cannabis para sus experimentos. Explica que el proceso en su país es algo complejo o engorroso pero no lo suficiente para disuadir a un investigador de su objetivo. En la mayoría de los países del mundo esto no es así y las dificultades burocráticas, permisos legales, autorizaciones judiciales, condiciones de conservación, transporte, almacenado y destrucción son casi insalvables. El número de autorizaciones, funcionarios y organismos implicados hace que sean necesarios una motivación y tesón a prueba de bombas para conseguir por vía legal lo que puede comprarse de forma sencilla en la esquina de muchos parques.

Muchos descubrimientos sobre los cannabinoides proceden de la Universidad Hebrea de Jerusalén
Muchos descubrimientos sobre los cannabinoides proceden de la Universidad Hebrea de Jerusalén

Hasta hace pocos años la fuente principal para la investigación científica era la misma que se proporcionó a Mechoulam: las incautaciones procedentes de decomisos policiales. Cualquier investigador podía solicitar muestras para ser utilizadas con fines científicos siempre que lo justificara de forma debida. Pero hace unos años la legislación ha cambiado y no es posible administrar a humanos muestras procedentes de decomisos ilegales, ya que estas sustancias no están elaboradas según protocolos farmacéuticos, lo que puede suponer riesgos adicionales en un ensayo clínico. Las muestras de cannabinoides, MDMA, cocaína o psicodélicos tienen que estar elaboradas según estándares de calidad farmacéutica para garantizar el poder ser administrados en las mejores condiciones a los voluntarios que participan en este tipo de estudios. La creación de estas muestras supone gastos elevadísimos, ya que son pocos los laboratorios que se dedican a este tipo de menesteres y frustra en la práctica la mayoría de investigaciones en humanos con sustancias psicoactivas.

Es muy loable que las autoridades sanitarias quieran proteger a los sujetos que participan en un ensayo clínico y se cuiden de que las drogas que se van a utilizar cumplan todas las garantías sanitarias. Pero la contradicción radica en que cientos de miles de personas están expuestas de forma habitual a esas condiciones de baja salubridad como consecuencia de una política antidrogas ineficaz.  A menos que la Salud Pública les importe verdaderamente un carajo y lo único que se pretenda es actuar como una especie de nueva Santa Inquisición cuyo objetivo es evitar la investigación científica con determinadas sustancias cueste lo que cueste…

Pero volvamos a las investigaciones del profesor Mechoulam. En 1962 sus investigaciones comenzaron a dar frutos y publicaron la estructura completa del CBD. Para ello se basaron en el trabajo de otros investigadores que ya habían descrito parcialmente su estructura química. El descubrimiento pasó relativamente desapercibido y fue publicado en una revista científica de poco impacto. En aquellos momentos no se conocía la importancia que el CBD tiene y las funciones biológicas que desarrolla y el hallazgo no pasó de una mera anécdota. Pero dos años después y utilizando la misma técnica de resonancia magnética nuclear, el equipo de Mechoulam fue capaz de identificar, aislar y caracterizar la molécula del THC. También como anécdota se suele señalar que el equipo bautizó al cannabinoide como “delta-1-tetrahidrocannabinol” de forma errónea, ya que las normas de nomenclatura química son muy estrictas y en realidad la sustancia no es un “delta-1” sino un “delta-9”, nombre con el que ha pasado a ser conocido de forma universal. Para verificar que, efectivamente, nos encontrábamos ante el principio activo más importante del cannabis, se llevaron a cabo una serie de experimentos en monos a los que se les administraba marihuana o el compuesto aislado por Mechoulam y se evaluaban los distintos efectos hasta conseguir demostrar que los efectos de ambos son equiparables.

La extracción original del THC se hizo a partir de cinco kilos de hachís libanés
La extracción original del THC se hizo a partir de cinco kilos de hachís libanés

Pero la aventura no había hecho más que empezar y durante los años siguientes el equipo de Mechoulam describió el resto de cannabinoides que se encuentran en la planta. Los resultados en monos no dieron ningún tipo de efecto psicológico, por lo que se consideró que esos cannabinoides no tenían propiedades activas. Pero no se realizaron investigaciones en profundidad y el asunto ha permanecido olvidado hasta hace pocos años. Tras redescubrir el potencial terapéutico del CBD, distintos grupos están realizando ya investigaciones con tetrahidrocannabivarin (THCV) o cannabicromeno (CBC) con el objetivo de caracterizar sus efectos biológicos y encontrar posibles aplicaciones terapéuticas que mejoren la calidad de vida de los pacientes.

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Por si todo esto fuera poco, la caracterización del Sistema Endocannabinoide Endógeno es también, en su gran mayoría, fruto de la investigación científica del equipo del profesor Mechoulam en la Universidad Hebrea de Jerusalén. Tanto el descubrimiento de los receptores CB1 y CB2 como la caracterización de la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son el fruto de años de investigación básica.

El problema es que esta investigación básica no se ha traducido en aplicaciones prácticas hasta el momento actual. Las técnicas de investigación in vitro y sobre células sirven como base para desarrollar experimentos en animales, y posteriormente ensayos clínicos en humanos para conocer mejor como funcionan los organismos y, en el mejor de los casos, curar o paliar enfermedades. Es muy probable que el Sistema Cannabinoide Endógeno sirva en la práctica para poder modificar muchas funciones biológicas, desde aspectos relacionados con la inmunidad, el dolor, el control del movimiento o el crecimiento de tumores.

El descubrimiento de la insulina, de las hormonas tiroideas o las hormonas sexuales ha tenido un impacto directo en enfermedades como la diabetes o en el desarrollo de los anticonceptivos, por citar dos ejemplos significativos. Es cierto que en la década de los cincuenta del siglo pasado los controles sobre la investigación no eran tan exhaustivos y los requerimientos ahora son mucho mayores por cuestiones de seguridad.

La química ha permitido extraer y caracterizar muchos compuestos de plantas
La química ha permitido extraer y caracterizar muchos compuestos de plantas

Pero hay pocos proyectos clínicos en marcha para investigar en animales o en humanos las funciones de compuestos como la anandamida o el 2-AG. Las necesidades económicas para este tipo de estudios son muy elevadas y sólo están al alcance de algunos grandes laboratorios. Pero las trabas burocráticas y las dificultades para investigar sobre todo aquello que esté directa o indirectamente relacionado con el cannabis son numerosas, y esto parece ser un factor limitante de importancia en el caso que nos ocupa. Es muy probable que el sistema cannabinoide endógeno desempeñe funciones importantes en los organismos vivos y que su modificación pueda tener propiedades terapéuticas. Para ello es necesario invertir grandes cantidades de dinero y, sobre todo, poner a la ciencia por delante de los prejuicios de la lucha antidroga.

Acerca del autor

Fernando Caudevilla (DoctorX)
Médico de Familia y experto universitario en drogodependencias. Compagina su actividad asistencial como Médico de Familia en el Servicio Público de Salud con distintas actividades de investigación, divulgación, formación y atención directa a pacientes en campos como el chemsex, nuevas drogas, criptomercados y cannabis terapéutico, entre otros.