El papel del sistema cannabinoide endógeno en el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple
Los avances en neurociencia, en las últimas décadas, sólo han producido resultados muy limitados en el tratamiento de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso. La implicación del sistema cannabinoide endógeno abre la puerta a posibles tratamientos. En esta primera entrega revisaremos las novedades sobre la enfermedad en la que existen más datos: la esclerosis múltiple.
Las enfermedades neurodegenerativas son, en la actualidad, uno de los problemas más importantes de Salud Pública. A medida que la esperanza de vida en los países desarrollados se ha ido incrementando, su frecuencia, importancia y gravedad se ha ido haciendo más notoria. Muchas de estas enfermedades suponen una merma tanto en la calidad de vida del paciente como de su familia. El estado físico y mental del paciente se deteriora de forma progresiva, lo que implica una carga física, psicológica y emocional tanto para el enfermo como para quienes le rodean.
El panorama es complejo e invita poco al optimismo. Por un lado, las enfermedades neurodegenerativas son un grupo muy heterogéneo y el conocimiento científico sobre las causas y mecanismos por los que se producen estas enfermedades sigue siendo muy limitado. Los tratamientos disponibles son escasos, en el mejor de los casos retrasan ligeramente el desarrollo de las enfermedades o alivian los síntomas y son caros. El gasto sanitario derivado de recursos imprescindibles para estos pacientes: médicos, fisioterapeutas, centros de día, rehabilitación, residencias, terapia ocupacional… es también creciente.
Así, cualquier pequeño avance en este campo puede suponer un cambio importante para los cientos de miles de personas que padecen este tipo de enfermedades. Y la investigación en el uso terapéutico del cannabis supone ya, en el momento actual, una de las vías de investigación prometedoras en este tipo de patologías. El hecho de que el sistema cannabinoide endógeno exprese los receptores CB1 en gran cantidad de estructuras del sistema nervioso central abre un amplio abanico de posibilidades para su manipulación farmacológica.
Comenzaremos esta revisión con el caso más paradigmático: el de la esclerosis múltiple (EM). La EM es, después de la epilepsia, la enfermedad neurológica más frecuente entre adultos jóvenes. Afecta a una de cada mil personas, siendo más frecuente entre las mujeres que entre los varones y es la causa más frecuente de parálisis en los países occidentales. En condiciones normales, existe una barrera entre el sistema nervioso central y la sangre, llamada barrera hematoencefálica. Por causas desconocidas, en los pacientes de esclerosis esta barrera no funciona bien, y las células del sistema inmunológico la cruzan. A partir de este momento, estas células van a atacar la mielina del sistema nervioso, produciendo una desmielinización (destrucción de la capa externa de los axones de las neuronas, similar a la destrucción del plástico que recubre un cable).
Desde el año 2010 existe un fármaco comercializado y aprobado por la Agencia Española del Medicamento, que consiste en un spray para administración por vía bucal (a través de la mucosa) con una proporción fija de cannabinoides extraídos de plantas clonadas para expresar exactamente la misma cantidad de principios activos (27 mg/ml de THC y 25 mg/ml de CBD), además de pequeñas cantidades (< 10 %) de otros cannabinoides y compuestos activos de la planta. La indicación aprobada es exactamente: “Tratamiento adicional para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada o grave debida a la esclerosis múltiple (EM) que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que han mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante un período inicial de prueba del tratamiento”.
Sativex se considera un tratamiento de segunda línea, ya que debe recetarse “en pacientes que no han respondido de forma adecuada a otros antiespásticos”. En los ensayos clínicos se demostró que un número significativo de pacientes (en torno al 40-50 %) abandonaban el tratamiento al cabo de pocas semanas por falta de eficacia o aparición de efectos adversos significativos. En el resto de los pacientes, se encuentra mejoría significativa en rigidez, dolor y síntomas urinarios, tres problemas frecuentes en la EM. Por eso es necesario hacer un periodo de prueba para valorar si el fármaco es bien tolerado y eficaz.
Desde entonces se han publicado algunos estudios nuevos que han aportado más datos sobre su eficacia y seguridad. El más importante es la recogida de datos a largo plazo que se ha realizado desde su comercialización en el año 2010 hasta el 20161. El estudio pretende evaluar si han aparecido problemas a largo plazo o efectos adversos no comunicados en los ensayos clínicos iniciales con los que se aprobó el producto. En el estudio se recogen los datos de 941 pacientes con un seguimiento de 2.223 pacientes/año (una medida estadística, que, en definitiva, indica una duración larga de seguimiento). En un 60 % de los casos el tratamiento se mantuvo a largo plazo y un 83 % manifestó mejoría gracias al fármaco. En un 6 % de los casos se presentaron síntomas psicológicos negativos moderados-graves. Llama la atención el hecho de que 19 pacientes (2 %) de los pacientes comunicara empeoramiento en sus habilidades para conducir vehículos mientras que 63 (7 %) manifestaran que sus capacidades en este sentido habían mejorado. El dato es una curiosidad estadística, probablemente relacionado con un efecto distinto según la gravedad de los síntomas, pero no deja de ser una curiosidad llamativa. El estudio concluye también que no se encontraron signos de abuso o dependencia ni efectos secundarios de importancia a largo plazo.
Otra investigación reciente e interesante explora el uso de cannabis medicinal por vía vaporizada en pacientes con esclerosis múltiple que no han respondido al spray de THC/CBD. A 13 pacientes que no habían conseguido una respuesta satisfactoria a este tratamiento se les propuso el uso oral o fumado de una variedad de marihuana comercializada para uso medicinal (Bedrocan) durante 28 días en dosis de 50-100 mg/día. Dos de los trece pacientes suspendieron el uso por efectos secundarios, pero en los once restantes el efecto terapéutico fue mayor al obtenido con el uso del spray autorizado. Algunos pacientes continuaron el tratamiento hasta dos años con efectos positivos2. Los resultados de este estudio sugieren la importancia de realizar nuevos ensayos clínicos que comparen las dos modalidades de tratamiento, ya que es probable que algunos pacientes se beneficien más de una forma de administración que de la otra.
La mayoría de los estudios realizados para la aprobación de Sativex estaban basados en puntuaciones de escalas numéricas que no aportan demasiada información sobre el efecto en la vida real de los pacientes. En este sentido, algunas investigaciones recientes han aportado datos significativos. Un estudio sobre 12 pacientes en tratamiento con Sativex durante más de un año3 publicado en el año 2015 evaluó la calidad del movimiento en condiciones de vida real atribuible al fármaco. En todos los casos se evidenció mejoría en una serie de parámetros (como la capacidad de estiramiento de los músculos, el equilibrio, la cantidad de tiempo que se puede caminar, etc.) que sugieren que, más allá de un efecto sobre escalas numéricas, el fármaco proporciona beneficios palpables para sus usuarios.
Como hemos señalado al principio, la indicación de Sativex se considera como fármaco de segunda línea, sobre todo en el tratamiento de la espasticidad (rigidez), cuando otros tratamientos han fallado. Pero, en realidad, la EM comprende variedades con evoluciones muy distintas. Existen variantes benignas, en las que los brotes son poco frecuentes y después de cada episodio las funciones vuelven a la normalidad. En otros casos los brotes son progresivos y producen un grado de deterioro cada vez mayor al paciente.
Parece sensato y prudente que los fármacos nuevos sean, en principio, “de segunda línea”, siempre que existan alternativas que hayan demostrado mayor eficacia y seguridad. En el caso de la EM, los tratamientos “de primera línea” (baclofeno, gabapentina y tizanidina) no tienen una eficacia rotunda o bien tienen efectos secundarios muy significativos. Por este motivo, y ya que ha pasado un tiempo razonable desde que el fármaco se lanzó al mercado, algunos científicos opinan que habría que reconsiderar esta clasificación de “segunda línea”4. Por ejemplo, se han comunicado casos muy graves en los que tras el fracaso de un método agresivo de tratamiento de primera línea (inyección de baclofeno en la médula espinal), la adición del spray de cannabinoides había conseguido resultados muy satisfactorios5. Por otra parte, el spray de cannabinoides no sólo ha demostrado eficacia en el alivio de la espasticidad, sino que existen pruebas sobre su utilidad en el manejo del dolor y los síntomas urinarios, que son frecuentes en esta enfermedad6.
Como comentario al margen, señalaremos que la razonable prudencia (que, como vemos, algunos consideran excesiva) que se tiene con el spray de cannabinoides no se aplica en otros campos de la farmacología. El marketing farmacéutico presenta los nuevos antidiabéticos, antidepresivos, antiinflamatorios o antibióticos (en los que la experiencia de uso y pruebas sobre seguridad y eficacia a gran escala son tan limitadas como las de Sativex en 2010) como si estuvieran lanzando las nuevas tendencias en alta costura para la próxima temporada.
Doce años después de que comenzaran los primeros ensayos clínicos y un decenio tras la comercialización del spray de cannabinoides en Europa, las pruebas sobre su eficacia en el alivio de síntomas se han multiplicado. Lamentablemente, los estudios que exploraban la acción inmunológica de este medicamento no han dado los resultados esperados y no existen pruebas de que ralentice o disminuya el número de brotes de la enfermedad. Pero nos encontramos ante el caso en el que existen un mayor número de pruebas a nivel científico sobre la eficacia de un tratamiento basado en cannabis para el alivio sintomático de una enfermedad neurodegenerativa. Lamentablemente, la disponibilidad y accesibilidad del fármaco (que está financiado por la Seguridad Social con visado de neurólogo) sigue siendo muy variable dependiendo del hospital y del equipo que trate al paciente.
Pero las enfermedades neurodegenerativas abarcan muchas más patologías que la EM. En el segundo número de esta serie abordaremos lo que los cannabinoides pueden aportar a enfermedades como el párkinson, el alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), entre otras.
REFERENCIAS
- Etges T, Karolia K, Grint T, et al. An observational postmarketing safety registry of patients in the UK, Germany, and Switzerland who have been prescribed Sativex® (THC:CBD, nabiximols) oromucosal spray. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:1667-1675.
- Saccà F, Pane C, Carotenuto A, et al. The use of medical-grade cannabis in patients non-responders to Nabiximols. J Neurol Sci. 2016;368:349-51.
- Coghe G, Pau M, Corona F, et al. Walking improvements with nabiximols in patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2015;262(11):2472-7.
- Koehler J, Amato MP, Oreja-guevara C, Lycke J. Clinical case reviews in multiple sclerosis spasticity: experiences from around Europe. Expert Rev Neurother. 2013;13(12 Suppl):61-6.
- Stroet A, Trampe N, Chan A. Treatment failure of intrathecal baclofen and supra-additive effect of nabiximols in multiple sclerosis-related spasticity: a case report. Ther Adv Neurol Disord. 2013;6(3):199-203.
- Yadav V, Bever C, Bowen J, et al. Summary of evidence-based guideline: complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. 2014;82(12):1083-92.
Acerca del autor
Fernando Caudevilla (DoctorX)
Médico de Familia y experto universitario en drogodependencias. Compagina su actividad asistencial como Médico de Familia en el Servicio Público de Salud con distintas actividades de investigación, divulgación, formación y atención directa a pacientes en campos como el chemsex, nuevas drogas, criptomercados y cannabis terapéutico, entre otros.
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